专家微访谈|章钧博士谈无创产前基因检测

章钧

三甲医院产科实验室、遗传实验室、

生殖与发育实验室（筹）学科带头人

三甲医院·爱博恩妇产中心基因医学实验室主任

      重点关注产前筛查、诊断、遗传状态检测。常规开展唐筛、无创DNA唐氏、地贫、DMD、SMA、LGMD、CAH、ARMUT、DI GEORGE、RETT、PWS、ANGELMAN、WILLIAMS、脆X、结节性硬化、WILSON等数十种疾病检测。

      产检是每位孕妇的必修课。说到产检，不得不提一下最近越来越火的无创产前基因检测，它有个洋气的名字，叫NON-INVASIVE PRENATAL TESTING, 简称为NIPT。这项孕期产检技术在近几年逐步走入公众视野，生过孩子的麻麻们，或多或少都听说过“无创产前检测”这个词，2014年底连梁咏琪都来为NIPT代言了。不过到底什么是NIPT，或许大部分人还是说不清楚。

      随着单独两孩政策在各地的落实，高龄产妇数量增加，及时进行孕前检查对于降低出生缺陷、提高人口质量至关重要。我院已开展产前基因检测项目，可有效降低出生缺陷率。

      NIPT定义：通过采集孕妇外周血提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术并结合生物信息分析，得出胎儿发生染色体非整倍体的风险率。

TOP经典问答

Q1：有哪些孕妇不需要产前筛查而需要直接进行产前诊断？

      预产年龄≥35周岁、曾经有流产史、死产、胎停史、胎儿或新生儿异常、或夫妇中任一人存在染色体异常情况的；本人或家族中存在可能为遗传性疾病的或遗传性疾病携带的；孕前或孕早期曾接触过可能影响胎儿发育的药物、毒物、化学物质的；都建议在孕前到产前诊断专科咨询，选择合适的备孕、妊娠方式以及产前诊断方案。部分人群在怀孕后就诊也来得及，但不建议。

      对于两广、海南地区而言，地中海贫血的产前筛查是必须做的项目。其优先度要高于常规的染色体异常产前筛查和诊断。因为如果夫妻双方为同型地贫的携带者，其后代有1/4的机会患有重型地贫，可能无法存活。而广东省人群的地贫基因突变携带率>10%，广西和海南两省更高。所以地贫的筛查和诊断在南方人群中是最需要优先进行的。另外，虽然国内其他地区的人群地贫基因突变携带率没那么高，但也存在；因此孕妈咪进行地贫筛查还是非常有价值的。

      排除了以上情况的孕妇，可以优先考虑产前筛查，再酌情决定后续产检方法。

Q2：高龄孕妇，无创DNA筛查与羊水穿刺，选择哪个好？

      胎儿是否发生染色体异常，主要跟母亲的年龄有关，父亲的年龄次之。母、父越是高龄，胎儿发生染色体异常的风险越大。因此，所有35周岁以上的孕妇建议直接做羊穿，做染色体核型分析和+SNP基因芯片。而所有35周岁以下的孕妇都应该做唐氏筛查+超声（各两项），有任一项遗漏的做无创补漏；上述任一项结果阳性的进一步羊穿，检查项目建议为染色体核型分析和+SNP基因芯片。

      按年龄分类，先说35周岁以下，回头再简述高龄的问题。

      在35周岁以下的孕妇中，孕育唐氏综合征（21三体综合征）患儿的平均发生概率为1/800。而21三体的儿童是没有办法治疗的，所以避免唐氏儿的出生就成了预防的唯一手段。由于21三体的发生几乎是随机的，所以每个孕妇都有孕育21三体宝宝的风险。也因此，所有的孕妇都有必要进行产前筛查、诊断。

      产前诊断是判断胎儿是否患有21三体的唯一确诊依据，请注意是唯一，再说一遍，是唯一的手段。不论唐筛也好、无创筛查也好、超声筛查也好，所有这些都是筛查手段，都不能最终确定胎儿究竟有没有21三体，所有筛查技术发现阳性后都必须做产前诊断才能确诊。既然产前诊断是确诊21三体的唯一方法，那为什么不给所有人做羊穿？因为做不到啊，设备、场地还好说，关键是医生不够啊。

      于是就有了产前筛查技术，比如唐筛、产前B超等（无创待会儿讲）。不论是早孕唐筛、中孕唐筛还是B超，实际上检出率都不高，单项都只有50-60%。意思是如果有10个怀有唐氏综合征胎儿的妈妈去做单项产筛，有5-6个能够被筛查为阳性，然后通过羊穿确诊，另外有4-5个虽然是唐氏宝宝，产筛的结果是阴性的，于是漏掉了。

      这样的结果看起来虽然很不着调，不过通过产前筛查后，只有5%的孕妇被定义为阳性，仅仅对这部分人进行羊穿，医疗系统努力一把还是有机会做到的。于是先产筛，阳性再做产前诊断就成了国际上最标准（省钱）的优生方案。至于那些无辜漏诊的唐氏宝宝的家庭，很抱歉，只能牺牲了。当然，在实际操作中，如果早孕唐筛、中孕唐筛、B超等项目都严格接受完整检测的话，实际上，唐氏宝宝的检出率可以达到95%以上，跟无创的98%相差无几，漏诊的概率还是相当低的，完整地进行产筛对于21三体的检出率还是相当可观的。

Q3：什么情况下适合做无创DNA筛查？

      第一、错过了常规产筛，拿无创补一下。因为常规产前筛查技术，不论是唐筛或者超声，都有严格的时间限制。早唐是9-13周，中唐是15-20周，早孕超声是10-13周，中孕超声是20-24周。而无创DNA筛查的时间限制相对宽泛，12-24周之间都能进行（稍早点或者晚点实际上也可以）。因此如果孕妇因为种种原因错失了某次或多次产前筛查，每少做一项，唐氏综合征的漏检率增加10-20%。这时为了保险起见，做个无创DNA筛查，虽然不能检测到其他染色体异常，好歹把21三体的漏诊率能够补回来。这个是无创DNA筛查的一个用途。

      第二、传统产筛结果没到高风险，但又离高风险不远的，拿无创DNA筛查技术做个补充，免得漏了。传统产前筛查技术会存在一些灰区，比如唐筛的临界风险（接近但还没到高风险）、单项指标异常（几个指标联合计算是低风险，但是单独某个指标超出正常范围的），超声软指标异常（一些正常胎儿中也存在，但异常胎儿出现的更多的发育指标）等。这时都做羊穿成本有点高，一刀切不做呢又有点不放心。这个时候做个无创DNA筛查也是弥补遗漏的好方法。

      第三、做不了羊穿的，或者不愿意做羊穿的，拿无创填半个窟窿。有部分孕妇可能本身存在血源传播的疾病、或者胎盘位置不合适、或者存在早产、流产迹象等，这些情况下做羊穿不太合适。相比什么都不做，做个无创好歹能筛查21三体，也算可以接受了。另外还有些孕妇是好不容易成功的试管婴儿、或者本人是羊穿等方案的极端恐惧者，这个时候无创作为替代方案，也好过什么都不做。因为无创只检查那三条染色体，其他异常查不到，所以说是补半个窟窿。

      从实际效果来看，近年唐氏综合征漏诊而出生的宝宝几乎全部都是产筛没做或者没完整进行的。如果不是特别原因的，最好能按照医生的建议来完整进行筛查、诊断，最好不要自作主张挑着做，否则漏了一项两项的，补也补不回来。

Q4：对于一般孕妇您建议做哪些基因检测？

      以下检查都是针对平常身体健康的夫妇，对于本人或家族中存在特殊情况的夫妇，建议到优生遗传专科进行针对性处理。

      第一，对于未曾生育的夫妇，在备孕前进行染色体检查非常有必要。因为染色体如果存在平衡易位等异常时，生育正常胎儿的概率很低（视类型而定，最高不到1/3能生育正常胎儿），因此一般不建议自然受孕，推荐进行试管婴儿。平衡易位的人群发病率大约是1.9%，相当于每27对夫妇中就有一对存在风险，因此备孕前进行染色体检查是非常必要的。对发生率有怀疑的童鞋，可以想象下各医院生殖中心的火爆场面。

      第二，脆性X染色体筛查。脆性X综合征可以导致震颤麻痹、智力低下、卵巢早衰、流产早产等一项或多项症状，人群中的发病率接近1%，远远比唐氏综合征等1/800的发病率高。既往由于技术手段的问题，很难进行筛查，因此对这个疾病的预防呈空缺状态，导致该病已经成为现阶段国内导致智力低下的排名第一的病因。美欧等多个国家和我国周边的港、台、日、韩等国都已经推荐在产前对脆性X综合征进行筛查。国内现在仅有三甲医院（与香港中文大学威尔士亲王医院合作）等极少数单位开展相应筛查和产前诊断。

      第三，耳聋基因突变筛查。根据三甲医院等多个单位的统计数据，耳聋基因突变在中国南方人群中携带率接近5%；非常高了哦，比两广全民普筛的地贫低不了多少。难道仅仅因为耳聋没那么可怕就不用筛查了吗？

第四，叶酸基因突变筛查。怀孕前三个月开始就应该补叶酸，可是有多少人知道叶酸要补到哺乳结束，否则宝宝日后很容易影响智力，自闭症等疾病高发？又有多少人在吃着进口叶酸片（或者综合维生素）的时候能想到老外不光吃叶酸片，所有面粉都是强制添加了叶酸的，老外日常实际补充的叶酸比中国人高几倍！更不用说三甲医院的统计数据表明南方人群叶酸代谢基因有缺陷的几乎占到50%！吃下去的叶酸有一半到一大半都没法起作用！检查叶酸基因，按照代谢能力补充叶酸，为了宝宝的智力，刻不容缓。

      第五，如果经济条件允许，所有孕妇及老公，不论年龄都建议做遗传性疾病的携带者筛查，毕竟每个人都携带了几十个致病基因突变，谁也没办法确认两夫妇是不是正好凑巧带到了同一个疾病的致病突变。从大数据分析来看，因为凑巧带了某种致病基因导致的后代疾病的比例占到所有新生儿的1-5%。目前，一种引进自美国，并且结合了中山大学既往多年研究成果的，能查100种遗传病明确致病位点的筛查方法，真正把宝宝健康的风险降到最低。

      第六，备孕了、怀孕了，烟酒茶都靠边站，是不是必须的呢？如果不小心吃了怎么办呢？忍不住，躲不开怎么办呢？其实很简单，做个相关代谢基因测试就可以了，可以给你最明确的建议。

      看完这期微访谈，相信大家对无创产前基因检测需要注意哪些方面有了更多的了解。如果还有其他疑问，可以回复本公众号咨询，或者拨打 020-36663663 预约我们的专家门诊。章博士出诊时间为每周星期二上午。

三甲医院·爱博恩妇产中心 医学遗传实验室

      爱博恩妇产医院在三甲医院产前筛查、产前诊断中心实验室、细胞遗传实验室、分子遗传实验室、生殖与发育实验室的基础上，建立起国际领先的医学遗传实验室，实验室拥有世界领先的二代基因测序技术和专家团队，具备DNA检测、串联质谱分析、基因芯片分析、高通量测序、SANGER测序、FISH、细胞培养分析等门类齐全的遗传学实验平台，遗传疾病检测项目达3000余种，检测方案和分析流程由来自妇产、遗传、超声、儿科等相关专科的权威专家、教授结合多年临床诊治经验共同制定，能够为女性、孕妇和胎儿提供安全、准确、可靠的医学遗传学诊疗服务。权威检测报告可媲美欧美最新标准。